Cleo Madison a commencé sa carrière avec une compagnie théâtrale à Santa Barbara, en Californie, en 1910. Elle est restée avec la compagnie pendant plusieurs années, et la troupe a fait le tour du vaudeville et du circuit théâtral. De retour en Californie, et fatiguée de la tournée, elle a décidé d’entrer dans le monde du cinéma et a obtenu un emploi chez Universal Pictures. Après avoir joué dans de nombreux films d’une ou deux bobines, Universal l’a engagée dans une série, The Trey o’ Hearts (1914), qui a rencontré un grand succès. Elle a reçu de meilleurs rôles, et a finalement été associée au réalisateur Otis Turner, et les films qu’ils ont réalisés ensemble ont été de grands succès. Elle a même commencé à écrire et à réaliser ses propres films, parmi les premières femmes à le faire, et elle a produit tout, des westerns aux films d’action en passant par les mélodrames. Elle est finalement devenue victime de son propre succès ; elle était tellement demandée, et s’est imposée un emploi du temps si chargé, qu’elle a eu une dépression nerveuse en 1922, et a été absente de l’écran pendant plus d’un an. Elle est revenue, apparemment complètement rétablie, en 1924 et a tourné plusieurs films. Puis, pour des raisons jamais expliquées, elle a simplement quitté le métier. Elle est décédée à Burbank, en Californie, en 1964 d’une crise cardiaque.
