Belladonna, née Michelle Anne Sinclair le 21 mai 1981 à Biloxi, Mississippi, a grandi dans une famille mormone en tant que l’un des sept enfants, avec des origines allemandes, cherokee et écossaises. Élevée dans des états comme l’Utah, la Virginie et l’Allemagne, elle a déménagé à Salt Lake City à 15 ans, où elle était pom-pom girl, gymnaste et membre de la chorale de concert au Highland High School. À 18 ans, elle a commencé à faire du strip-tease dans des clubs locaux et est entrée dans l’industrie du film pour adultes en 2000 après avoir rencontré une star du porno à Los Angeles.

Utilisant des pseudonymes comme Bella et Belladonna (italien pour « belle femme »), elle a fait ses débuts dans Real Sex Magazine 31 et est apparue dans plus de 400 films, travaillant avec des studios tels qu’Evil Angel, Vivid et Digital Sin. Parmi ses films notables figurent The Fashionistas (2002), la série Fetish Fanatic (2004–2012) et Belladonna : No Warning (2005), avec ses scènes anales, de double pénétration et fétichistes, particulièrement dans The Fashionistas, qui ont reçu des critiques élogieuses pour leur intensité et leur créativité. Elle est souvent considérée comme l’une des stars du film pour adultes les plus influentes des années 2000.

Elle a collaboré avec des artistes comme Nacho Vidal, Rocco Siffredi, Sasha Grey et Mia Rose, et a fondé sa propre société de production, Belladonna Entertainment, en 2004, réalisant plus de 80 films, dont Dirty Panties (2010). À partir de 2008, elle s’est davantage concentrée sur du contenu à thème lesbien, choisissant de ne plus performer avec d’autres hommes depuis son mariage. Elle a posé pour Hustler, Penthouse et Playboy et est apparue dans les médias grand public comme The Howard Stern Show (2003) et le documentaire A&E : Pornography – The Double Life (2002).